Fue fundada en 1492, tras la huida en 1488 de treinta y dos vecinos de la localidad de Alcobendas que se establecieron en cabañas alrededor de la ermita de San Sebastián, que estaba en terreno propiedad del Concejo de Madrid.  

El motivo de la huida de los mismos fue la presión a la que se veían sometidos por parte del señor feudal D. Juan Arias de Ávila.

Los Reyes Católicos, para favorecer un mayor poblamiento de los territorios de realengo, es decir, que dependían directamente de la Corona, permitieron la fundación de la nueva población junto a una ermita cercana dedicada a San Sebastián, situada dentro de los límites de la Villa de Madrid y, por tanto, bajo jurisdicción real. Así, al amparo de dicha ermita y por el apoyo directo de los Reyes de Castilla y Aragón, tomó su nombre.

San Sebastián de los Reyes toma carta de identidad definitiva en el año 1492, bajo el amparo legal de los Reyes Católicos. La denominación «de los Reyes» tan sólo cambió en una ocasión por la de «San Sebastián de la Soberanía», de acuerdo con un bando de efímeros efectos, en plena revolución de 1868.